Científicos de Cambridge han creado circuitos en miniatura en el laboratorio que imitan la conexión entre el cerebro y la médula espinal, la cual sustenta nuestros movimientos. Utilizaron este modelo para demostrar cómo el daño a estas conexiones, considerado anteriormente “irreversible”, podría, de hecho, ser reversible.
Nuestros sofisticados modelos de organoides ayudan a salvar la brecha de conocimiento que existe entre los modelos animales y lo que observamos en los pacientes.András Lakatos
A medida que nos desarrollamos y crecemos, desde el embrión hasta el feto y el bebé, nuestras células nerviosas (neuronas) forman conexiones que permiten la transmisión de información entre el cerebro y la médula espinal. Un componente clave de cada neurona es el axón: el “cable” de fibra nerviosa que transmite información a otras neuronas para activar las contracciones musculares.
En algún momento, perdemos la capacidad de generar axones en el sistema nervioso central, o al menos esta capacidad se ve gravemente afectada o ralentizada. Esto significa que el daño al cerebro y la médula espinal se vuelve permanente, lo que conlleva discapacidades devastadoras, como la incapacidad para agarrar objetos o caminar. Esto suele ocurrir en casos de lesiones traumáticas de la médula espinal y puede ser característico de muchas enfermedades neurológicas, como la enfermedad de la neurona motora o la esclerosis múltiple.
En 2021, el Dr. András Lakatos y sus colegas de la Universidad de Cambridge desarrollaron “minicerebros” utilizando células madre humanas derivadas de pacientes (células especiales con potencial para diferenciarse en la mayoría de los tipos celulares humanos). Las guiaron para que crecieran hasta convertirse en “organoides” cerebrales del tamaño de un guisante. Estos organoides eran modelos 3D que se asemejaban a partes de la corteza cerebral humana. El equipo los utilizó para demostrar problemas moleculares en la enfermedad de la neurona motora y posibles formas de prevenirla.
Ahora, en una investigación publicada en Cell Reports , el equipo del Dr. Lakatos ha dado un paso más allá, construyendo en el laboratorio una versión en miniatura del sistema conectado del cerebro y la médula espinal humanos, recreando estos tejidos mediante organoides.
En el cuerpo humano, los tejidos del cerebro y la médula espinal son distintos, pero están conectados por axones, por lo que los investigadores mantuvieron separados los organoides del cerebro y la médula espinal. Observaron que las fibras nerviosas del tejido cerebral crecían a través de la separación para conectarse con la médula espinal, formando un circuito funcional que incluso podía provocar la contracción de pequeños grupos musculares.
Al cultivar este sistema humano en una placa de cultivo durante más de un año, descubrieron que hasta aproximadamente el día 150, que corresponde al segundo trimestre del embarazo, los axones eran capaces de regenerarse después de sufrir daños, pero después de ese tiempo, su crecimiento se veía muy afectado.
George Gibbons, del Departamento de Neurociencias Clínicas de la Universidad de Cambridge y primer autor del estudio, afirmó: «Las neuronas extraídas de organoides menos maduros regeneraron fibras largas tras la lesión, mientras que las de organoides más maduros mostraron una marcada disminución en su capacidad de regeneración. En otras palabras, la escasa capacidad de regeneración es inherente a las neuronas humanas a medida que maduran en el sistema nervioso central».
Mediante el análisis de la expresión génica —un indicador de la actividad de los genes— en las neuronas que conectan el cerebro con la médula espinal, lograron identificar una red de genes que actúa como un interruptor, restringiendo la capacidad de crecimiento de los axones mientras las neuronas maduran para formar conexiones (sinapsis). Sorprendentemente, al bloquear reguladores clave de esta red, se reactivó la capacidad de crecimiento de los axones.
El equipo analizó una base de datos de compuestos farmacológicos para buscar aquellos que actuaran sobre los genes de esta red e identificó como candidato el linestrenol, un fármaco hormonal autorizado para el tratamiento de ciertos trastornos menstruales y como anticonceptivo. Al probar este fármaco en neuronas dañadas, observaron que estimulaba significativamente la regeneración axonal.
Si bien el tejido cicatricial y la inflamación también pueden restringir la reparación axonal, es fundamental explorar y abordar las causas específicas de las neuronas —el tema de este estudio—. Esto se ve respaldado por la evidencia de que los axones de neuronas menos maduras pueden crecer a través de entornos poco favorables, como los que caracterizan las zonas lesionadas.
El Dr. András Lakatos, autor principal del estudio y líder del proyecto en el Departamento de Neurociencias Clínicas, declaró: «Cuando el cerebro y la médula espinal sufren daños, las fibras nerviosas que transmiten las señales de movimiento desde el cerebro a la médula espinal rara vez se regeneran. Por eso, la parálisis suele ser permanente. Sin embargo, desconocíamos con exactitud cuándo se limita la capacidad de regeneración de los axones. Nuestro modelo ofrece una buena indicación de que este bloqueo se produce durante el desarrollo y que aún puede revertirse después de este punto».
“Si bien el linestrenol por sí solo puede no ser la solución para la reparación de la médula espinal, demuestra que, en principio, debería ser posible actuar directamente sobre las neuronas humanas y regenerar sus axones. Aunque aún debemos demostrar que esta estrategia también ayudará a restablecer las conexiones adecuadas entre las células del cerebro y la médula espinal, esto nos da esperanza de que algún día podamos tratar afecciones que antes se consideraban incurables.”
Los organoides son una herramienta importante para comprender la biología humana. Si bien los modelos animales —como ratones y ratas— son útiles para estudiar nuestra biología, ya que comparten algunas similitudes con los humanos, sus diferencias limitan, en última instancia, lo que podemos aprender. Los organoides cultivados a partir de células madre humanas pueden imitar con mayor precisión la biología humana.
El Dr. Lakatos añadió: «Gran parte de lo que sabemos sobre la regeneración nerviosa proviene de roedores, cuyas neuronas se comportan de manera diferente a las neuronas humanas. Nuestros sofisticados modelos de organoides ayudan a salvar la brecha de conocimiento entre los modelos animales y lo que observamos en los pacientes. También representan una contribución importante a los esfuerzos por reducir el uso de animales en la investigación».
Los organoides, a menudo denominados “mini órganos”, se utilizan cada vez más para modelar la biología humana y las enfermedades. Tan solo en la Universidad de Cambridge, los investigadores los emplean para reparar hígados dañados , comprender la enfermedad de Crohn en niños y modelar las primeras etapas del embarazo , entre muchas otras aplicaciones.
La investigación fue financiada por el Consejo de Investigación Médica de Investigación e Innovación del Reino Unido y por Spinal Research. El Dr. Lakatos tiene una larga trayectoria vinculada a Spinal Research, desde que fue estudiante de doctorado becado hasta su actual puesto en el Comité Asesor de Subvenciones de la organización benéfica.
La directora ejecutiva de Spinal Research, Louisa McGinn, declaró: “Hoy entramos en una nueva era de esperanza y posibilidades para los 15 millones de personas en todo el mundo que viven con una lesión medular.
“Los próximos cinco años representan una oportunidad sin precedentes para cambiar las posibilidades de las personas que viven con lesiones medulares. Las terapias innovadoras se acercan a la realidad clínica y las tecnologías de vanguardia están creando nuevas y audaces vías hacia la reparación y la recuperación.
Spinal Research se compromete a financiar las investigaciones más prometedoras y a los mejores investigadores del mundo. El increíble trabajo que Andras y su grupo realizan en Cambridge es un claro ejemplo de lo que se puede lograr, y nos complace apoyarlo.
El texto de esta obra está bajo la licencia Creative Commons Atribución-NoComercial-CompartirIgual 4.0 Internacional .
Fuente:Universidad de Cambridge
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